在有機合成領域，二芳基醚是一類至關重要的結構單元，廣泛存在于天然產物、藥物以及農用化學品中。長期以來，科研人員一直在探索高效合成二芳基醚的方法，其中Pd催化的C-O交叉偶聯(lián)反應是常用策略之一。然而，傳統(tǒng)方法依賴不溶性無機堿，導致反應體系異相，不僅在不同規(guī)模和實驗室間重現(xiàn)性差，還與許多現(xiàn)代賦能技術不兼容。不過，Martyna I. Ostrowska、James A. Morris和Liam T. Ball團隊的最新研究帶來了突破性進展，他們開發(fā)出一種均相Pd催化的酚類與芳基三氟甲磺酸酯的C-O偶聯(lián)反應，并在連續(xù)流技術應用方面展現(xiàn)出巨大潛力。

傳統(tǒng)方法的困境：異相反應的諸多難題

傳統(tǒng)Pd催化合成二芳基醚的反應，因使用不溶性無機堿，使反應體系呈固液雙相異相狀態(tài)。這種異相體系存在諸多問題：

傳質敏感：固液雙相中的傳質對攪拌效率極為敏感，在工廠規(guī)模生產時，需要精心設計反應器才能保證傳質效果；同時，堿顆粒的大小和形態(tài)在不同批次以及反應過程中都可能發(fā)生變化，進一步影響傳質。

重復性差：由于傳質受多種因素影響且不穩(wěn)定，當反應在不同實驗室或不同規(guī)模間轉換時，重復性問題十分常見，給科研和生產帶來極大困擾。

與賦能技術不兼容：在高通量實驗中，常用的軌道振蕩或翻滾攪拌難以充分混合重懸浮液，導致得到的反應活性“趨勢"在制備規(guī)模上無法重現(xiàn)；微波加熱時，混合不良會使樣品在磁場中暴露不均，反應容器內形成溫度梯度，不僅造成溫度測量誤差影響重現(xiàn)性，還可能出現(xiàn)局部過熱，引發(fā)熱失控甚至爆炸；從批次反應轉換到連續(xù)流反應時，反應器易堵塞，通常需要專門的技術干預才能解決。此外，無論反應規(guī)模和形式如何，異相體系的反應監(jiān)測都具有挑戰(zhàn)性，不利于反應優(yōu)化、機理研究和過程控制。

創(chuàng)新方案：均相Pd催化反應體系

為解決傳統(tǒng)方法的弊端，研究團隊開發(fā)了以弱可溶性叔胺為堿的均相Pd催化體系，該體系具有以下關鍵優(yōu)勢：

均相反應環(huán)境：使用可溶性有機堿，使反應混合物呈均相狀態(tài)，從根本上解決了異相體系的傳質和重現(xiàn)性問題。

精準調控反應條件：通過對配體、芳基親電試劑和堿的精心選擇，有效避免了副反應和催化劑中毒，實現(xiàn)了高效的催化反應。研究發(fā)現(xiàn)，AdBippyPhos（L28）與PMP的組合在反應中表現(xiàn)出色，能顯著提高反應效率和選擇性。

廣泛的底物適用性：該方法對多種芳基三氟甲磺酸酯和酚類底物都具有良好的兼容性，無論是帶有給電子基團、吸電子基團還是鄰位取代基的底物，大多能以良好到優(yōu)異的產率得到目標產物。對于一些復雜的天然產物衍生酚類，也能通過該方法快速構建復雜的二芳基醚結構。

核心亮點：連續(xù)流技術的成功應用

在眾多優(yōu)勢中，該方法在連續(xù)流技術方面的應用表現(xiàn)尤為突出，成為推動合成化學高效化、規(guī)模化的重要突破：

無縫轉換，無需額外優(yōu)化：研究團隊利用“微波到連續(xù)流"模式，將反應直接從微波批次反應轉換到連續(xù)流反應，無需進行額外的反應條件優(yōu)化。以工業(yè)相關目標產物——乙酰輔酶A羧化酶抑制劑氟草煙（fluazifop）的合成為例，在批次反應中，無論是微波加熱還是常規(guī)加熱（將溶劑改為高沸點苯甲醚），都能以優(yōu)異產率得到目標產物，而將該反應直接應用于連續(xù)流體系，同樣取得了良好效果。

高效高產，適合規(guī)模化生產：在連續(xù)流反應條件下，僅需不到30分鐘的操作時間，就能獲得超過1克的氟草煙，分離產率達76%，換算成日產量可達53克。這一高效的生產能力為該方法在工業(yè)規(guī)模化生產中的應用奠定了堅實基礎。

設備簡單，易于推廣：連續(xù)流實驗裝置極為簡單，所有試劑在空氣中裝入單個注射器，然后通過浸沒在硅油浴中的標準聚四氟乙烯（PTFE）管加熱線圈即可完成反應。無需使用混合三通、背壓調節(jié)器或高級泵等復雜設備，即使是沒有連續(xù)流化學經驗的實驗室，也能輕松開展相關實驗，大大降低了連續(xù)流技術的應用門檻，有利于該方法的廣泛推廣。

反應機理研究：為反應優(yōu)化提供理論支撐

深入的反應機理研究為該方法的優(yōu)化和應用提供了重要理論依據(jù)：

催化劑 resting state 與決速步：通過反應動力學研究和線性自由能關系分析，確定了催化劑的resting state為芳基鈀酚鹽（Ⅲ），還原消除步驟是反應的決速步。這一發(fā)現(xiàn)為進一步優(yōu)化反應條件，提高反應速率提供了明確方向。

電子效應影響：Hammett圖分析表明，反應速率對芳基三氟甲磺酸酯和酚類底物的電子性質都很敏感。芳基三氟甲磺酸酯的Hammett常數(shù)ρ為正值（+1.75），說明吸電子基團有利于反應進行；酚類的Hammett常數(shù)ρ為負值（-2.21），即給電子基團能促進反應。基于這一規(guī)律，科研人員可以通過選擇合適電子性質的底物，優(yōu)化反應效果。例如，當電子貧酚與電子中性三氟甲磺酸酯反應效果不佳時，可將電子較豐富的芳基部分作為酚，電子較貧乏的部分作為三氟甲磺酸酯，從而實現(xiàn)高效偶聯(lián)。

總結與展望

該研究開發(fā)的均相Pd催化酚類O-芳基化方法，不僅解決了傳統(tǒng)異相反應的諸多難題，還在連續(xù)流技術應用方面取得重大突破。其簡單的設備要求、高效的反應效率和廣泛的底物適用性，使其在科研和工業(yè)生產中都具有巨大的應用潛力。未來，隨著該方法的進一步完善和推廣，有望為二芳基醚類化合物的合成帶來革命性變化，推動藥物研發(fā)、農用化學品生產等領域的快速發(fā)展。同時，該研究也為其他交叉偶聯(lián)反應的優(yōu)化和連續(xù)流技術的應用提供了寶貴的借鑒經驗，將助力合成化學向更高效、更綠色、更規(guī)模化的方向邁進。

浙江布瑞利斯連續(xù)流光化學：賦能高效合成的技術利器

浙江布瑞利斯的連續(xù)流光化學技術，與 Ostrowska 團隊研究中連續(xù)流賦能合成的理念高度契合，為酚類 O - 芳基化等反應提供高效解決方案。其光化學板式反應器采用飛秒激光蝕刻的三維微通道，搭配高透光率玻璃腔體，實現(xiàn)反應物與光子充分接觸，大幅提升傳質效率。

該技術支持 254-950nm 波長靈活調節(jié)，結合 ±0.1℃精準溫控與智能監(jiān)測系統(tǒng)，可適配均相催化體系的精細調控需求，解決傳統(tǒng)反應效率低、重現(xiàn)性差等問題。模塊化設計實現(xiàn)從小試到噸級生產的無縫銜接。

布瑞利斯--板式微通道光聚合反應器